XTANDI™ 40 mg capsules molles

Astellas Pharma AG

Composition

Principes actifs

Enzalutamide.

Excipients

Butylhydroxytoluolum (E321), Butylhydroxyanisolum (E 320) comme antioxydant, sorbitol (E420), Excip. pro capsula.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Xtandi 40 mg capsules molles, de forme oblongue, de couleur blanche à blanc cassé, avec la mention «ENZ» imprimée à l'encre noire sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

·En association avec un traitement par privation androgénique (ADT) dans le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).

·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer non métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes présentant un risque élevé de développement de métastases (en particulier PSADT ≤10 mois, voir Efficacité clinique).

·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (CRPC) chez les hommes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée.

·En association aux agonistes de la LHRH dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée de Xtandi est de 160 mg d'enzalutamide (quatre capsules à enveloppe molle à 40 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Si des effets toxiques d'un degré de gravité ≥3 ou si un effet indésirable intolérable surviennent chez les patients, le traitement doit être interrompu pendant une semaine ou jusqu'à ce que les symptômes toxiques reviennent à un degré de gravité ≤2. Il convient ensuite de reprendre le traitement à la même dose ou à une dose plus faible (120 mg ou 80 mg).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh). Toutefois, un allongement de la demi-vie de l'enzalutamide a été observé chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). On ignore, cependant, la signification clinique de cette observation.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Les effets chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère à nécessitant une hémodialyse n'ont pas été étudiés. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Chez les patients âgés, il a eu une fréquence accrue d'effets indésirables de grade 3 et plus. Dans un ensemble de sept études de phase 2 et 3 portant sur des cancers de la prostate résistants à la castration et hormonosensibles, les fréquences des effets indésirables de grade 3 et plus étaient de 37,7% chez les patients de moins de 65 ans, de 40,4% chez les patients âgés de 65 à 74 ans, de 46,6% chez les patients âgés de 75 à 84 ans et de 55,4% chez les patients de ≥85 ans.

Enfants et adolescents

L'utilisation de ce médicament n'est pas indiquée dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Les capsules à enveloppe molle ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes et doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi à l'heure habituelle, elle doit être administrée aussi près que possible de l'heure habituelle de prise. Si le patient oublie de prendre la dose prescrite de Xtandi pendant toute une journée, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

·Chez les femmes enceintes ou celles susceptibles de tomber enceintes.

Mises en garde et précautions

Convulsions

Lors des études cliniques, des convulsions cérébrales ont été observées à une incidence de 0,5%. Le mécanisme par lequel Xtandi pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité et que, de plus, l'enzalutamide passe la barrière hémato-encéphalique. La prudence est recommandée lorsque Xtandi est administré à des patients présentant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, lésion cérébrale sous-jacente, accident vasculaire cérébral, tumeurs cérébrales primitives ou métastases cérébrales, ou alcoolisme. En outre, le risque de convulsions peut être accru en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène. Une baisse de l'attention et des troubles de la mémoire ont aussi été observés. Il est recommandé d'interrompre de manière permanente le traitement par Xtandi chez les patients ayant souffert de convulsions durant le traitement.

Syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible

Rares sont les rapports sur le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) chez les patients traités par Xtandi (voir rubrique Effets indésirables). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible qui peut survenir avec des symptômes apparaissant rapidement, tels que convulsions, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques avec ou sans hypertonie associée. Pour pouvoir affirmer qu'il s'agit d'un diagnostic de SEPR, il faut réaliser un examen d'imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM). Il est recommandé d'interrompre le traitement par Xtandi chez les patients développant un SEPR.

Seconds cancers primitifs

Des cas de seconds cancers primitifs ont été rapportés chez des patients traités par l'enzalutamide dans les études cliniques. Dans les études cliniques de phase III, les événements les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'enzalutamide, et plus fréquemment qu'avec le placebo, ont été le cancer de la vessie (0,3 %), l'adénocarcinome du côlon (0,2 %), le carcinome à cellules transitionnelles (0,2 %) et le carcinome à cellules transitionnelles de la vessie (0,1 %).

Les patients doivent être informés de consulter rapidement leur médecin s'ils remarquent des signes de saignement gastro-intestinal, d'hématurie macroscopique ou si d'autres symptômes tels qu'une dysurie ou une impériosité mictionnelle se développent pendant le traitement par l'enzalutamide.

Syndrome de la queue de cheval

Des cas de syndrome de la queue de cheval ont été observés lors des études cliniques.

Allongement de l'intervalle QT

Lors d'une étude clinique à double insu, contrôlée versus placebo, avec enregistrements électrocardiographiques comparatifs avant et après l'administration de la dose, le traitement par Xtandi de patients atteints d'un cancer de la prostate a été associé à un allongement de l'intervalle QTc de 3,0 à 6,5 ms au cours des semaines 5 à 25 (modification moyenne par rapport à la valeur initiale, corrigée selon la valeur sous placebo).

Des allongements QTcF (ou QTcB) >500 msec ont été observés; dans 3,4% des cas, il s'agit d'une différence située entre 30 et 60 msec par rapport à la valeur initiale. Ces résultats sont enregistrés à la posologie normale chez des patients sans facteurs de risque correspondants (état après arythmies ventriculaires et autres troubles sévères de la conduction cardiaque (bradycardie, BAV II)). Chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'antécédents d'allongements QT, torsades de pointe, hypokaliémie ou chez ceux traités par des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT, une surveillance électrocardiographique doit être envisagée au début du traitement et à intervalles réguliers durant le traitement.

Cardiopathie ischémique

Dans des études cliniques randomisées et contrôlées par placebo, une cardiopathie ischémique a été observée chez 3,7% des patients ayant reçu l'enzalutamide et un traitement par suppression androgénique par rapport à 1,5% des patients ayant reçu le placebo et un traitement par suppression androgénique.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées sous Enzalutamide, qui se manifestent notamment par des symptômes tels que démangeaisons ou œdèmes du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx (voir Effets indésirables). Il est recommandé aux patients ayant des réactions d'hypersensibilité d'interrompre Enzalutamide et de chercher immédiatement de l'aide auprès d'un médecin.

Contraception

La présence de l'enzalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement en cas de rapport sexuel.

Intolérance

Les capsules Xtandi contiennent du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre les capsules Xtandi.

Modification de la densité osseuse

Il n'a pas été procédé à une densitométrie osseuse dans les études cliniques sur l'enzalutamide. Cependant, une baisse de la densité osseuse a été rapportée chez des patients traités par agonistes de la GnRH ainsi que chez des patients après orchidectomie. Il est probable qu'une suppression androgénique de longue durée pendant le traitement par enzalutamide ait une influence sur la densité osseuse.

Interactions

Effet de XTANDI sur d'autres médicaments

Induction enzymatique

L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante de Xtandi (160 mg une fois par jour) et de doses orales uniques de substrats des CYP sensibles à des patients atteints de cancer de la prostate a conduit à une diminution de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 86%, de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) de 56% et de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 70%. L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).

Dans une étude clinique portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, l'administration d'un traitement par Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a montré aucun effet significatif sur le plan clinique concernant la pharmacocinétique de docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m² par injection, toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué d'environ 12% (Rapport de la moyenne géométique (Geometric Mean Ratio - GMR) = 0.882 [IC à 90%: 0.767; 1.02]), tandis que la C_max a diminué d'environ 4% (GMR = 0.963 [IC à 90%: 0.834; 1.11]).

Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante à Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les substrats en question comprennent, entre autres, les substances suivantes:

·antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine),

·benzodiazépines (p.ex. diazépam, midazolam),

·immunomodulateurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus),

·médicaments antirétroviraux contre le VIH (p.ex. indinavir, ritonavir),

·antiépileptiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne),

·coumarines (p.ex. warfarine),

·certains antinéoplasiques (p.ex. cabazitaxel, irinotécan, sunitinib).

La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, voir «Pharmacocinétique»), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement.

Substrats du CYP1A2 et CYP2C8

Xtandi (160 mg une fois par jour) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ou de la C_max de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone avait augmenté d'environ 20% et la C_max avait diminué d'environ 18%. L'ASC de la caféine avait diminué d'environ 11% et la C_max d'environ 4%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un substrat du CYP1A2 ou du CYP2C8.

Substrats de la P-gp

Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. L'effet de Xtandi sur les substrats de la P-gp n'a pas été étudié in vivo. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.

Substrats de la BCRP et de la MRP2

Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistant protein BCRP) et de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, Xtandi pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2. Les effets de Xtandi sur les substrats de la BCRP et de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec Xtandi. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.

Effet d'autres médicaments sur XTANDI

Inducteurs du CYP2C8 et CYP3A4

Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la C_max est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Xtandi et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP2C8

Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4.26, tandis que sa C_max a diminué de 18%. L'ASC et la C_max du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par Xtandi.

Inhibiteurs du CYP3A4

Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1.41, tandis que sa C_max est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1.21, tandis que la C_max a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. Xtandi ne doit en aucun cas être utilisé chez la femme enceinte ou susceptible de l'être. En cas de rapport sexuel, l'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'enzalutamide chez la femme enceinte. Etant donné les conséquences pharmacologiques de l'inhibition du signal des récepteurs aux androgènes, on s'attend à ce que l'utilisation de l'enzalutamide chez la femme enceinte induise des modifications des taux hormonaux susceptibles d'influencer le développement fœtal ou d'entraîner la mort de l'enfant à naître. Des études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).

Allaitement

Xtandi n'est pas indiqué chez la femme. On ne sait pas si Xtandi ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'enzalutamide et ses métabolites ont été détectés dans le lait de rates allaitantes (voir «Données précliniques» ou «Distribution»).

Fertilité

Des études expérimentales menées chez les animaux ont démontré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et chiens mâles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Xtandi peut avoir une certaine influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, comme l'ont montré des observations psychiatriques et neurologiques (incluant des convulsions) (voir Effets indésirables). Les patients présentant de tels symptômes ou ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants doivent être informés du risque affectant l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer les effets de Xtandi sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Sur les 4168 patients ayant reçu Xtandi dans des études cliniques contrôlées, 3265 patients (78,3%) étaient âgés d'au moins 65 ans et 1469 patients (35,2%) d'au moins 75 ans.

Les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques sont listés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les effets indésirables observés sont listés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections

Très fréquents: infections¹

¹ Durant toutes les études de phase 3, la fréquence sous Xtandi (infections modérées et graves incluses) était de 35,6 % contre 25,3 % pour le placebo. Pour les infections graves, la fréquence sous Xtandi était de 5,6 % contre 3,9 % pour le placebo.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: leucopénie, neutropénie

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, œdèmes (du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx)

Affections psychiatriques

Fréquents: anxiété, insomnie

Occasionnels: hallucinations visuelles

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, syndrome de la queue de cheval, vertiges, amnésie, baisse de vigilance, troubles de la mémoire, dysgueusie, syndrome des jambes sans repos

Rares: convulsion, troubles cognitifs

Fréquence inconnue: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Affections cardiaques

Fréquent: cardiopathie ischémique²

² Selon l'analyse des infarctus du myocarde et autres maladies cardiaques ischémiques d'après les Standardized MedDRA Queries (SMQ) au sens strict, en prenant en compte les Preferred Terms suivants, ont été observés chez au moins deux patients: angine de poitrine, maladies des artères cardiovasculaires, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigu, syndromes cardiovasculaires aigus, angine instable, ischémie myocardique et artériosclérose des artères coronaires.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (15,8%), hypertension (11,1%)

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée³

Fréquence inconnue: nausée, vomissements

³ Toutes les études de phase 3 ont montré une fréquence de 14,9% avec Xtandi par rapport à 12,7% avec le placebo.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: sécheresse cutanée, prurit

Fréquence inconnue: éruption cutanée, réactions cutanées sévères⁴

⁴ De cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative généralisée, syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, érythème polymorphe, éruption cutanée exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET) et éruption cutanée toxique ont été rapportés après la mise sur le marché (Selon l'analyse des effets indésirables cutanés sévères d'après les SMQ au sens strict).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: fractures (11,5%)

Fréquence inconnue: myalgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, maux de dos

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: gynécomastie

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (32,7%), asthénie (11,9%)

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très fréquents: syncopes (chutes) (11,3%)

Description de certains effets indésirables

Convulsions

Durant des études cliniques contrôlées, des convulsions ont été constatées chez 22 des 4168 patients (0,5%) traités à une dose quotidienne de 160 mg de Xtandi; alors que trois patients (0,1%) parmi ceux ayant reçu le placebo et un patient (0,3%) parmi ceux ayant reçu le bicalutamide a présenté des convulsions.

Plusieurs de ces patients présentaient des facteurs de risque potentiels susceptibles d'avoir augmenté le risque de convulsions de façon indépendante. Les patients présentant des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions étaient exclus des études cliniques. Il semble que la dose soit un facteur prédictif important du risque de convulsions, comme le montrent les données précliniques et les données de l'étude de recherche de dose. Le mécanisme par lequel l'enzalutamide pourrait abaisser le seuil épileptogène est inconnu, mais pourrait être mis en rapport avec les données des études in vitro qui montrent que l'enzalutamide et son métabolite actif se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.

Au cours d'un essai simple-bras 9785-CL-0403 (UPWARD) visant à déterminer l'incidence des convulsions chez les patients présentant des facteurs de prédisposition aux convulsions, 8 patients sur 366 (2,2%) ont présenté des convulsions durant le traitement par enzalutamide. La durée moyenne du traitement était de 9,3 mois.

Neutropénie

En cas d'utilisation concomitante de Xtandi et de docétaxel, on ne peut exclure une augmentation de l'incidence de neutropénie induite par le docétaxel.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote à Xtandi. En cas de surdosage, l'administration de Xtandi doit être arrêtée et des mesures générales de prise en charge doivent être mises en place en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BB04

Mécanisme d'action

Xtandi est un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (RA), qui en bloque plusieurs étapes. Xtandi inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs sans exercer de propriétés agonistes, inhibe par conséquent la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation à l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par Xtandi freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et induit l'apoptose et la régression tumorale.

Pharmacodynamique

L'effet pharmacodynamique a été observé dans les études suivantes et le taux de réponse du PSA (défini comme une ≥ réduction de 50% par rapport à la valeur de départ) pour l'enzalutamide était de 54% par rapport au contrôle contre 1,5% dans l'étude AFFIRM, 78% contre 3,5% dans l'étude PREVAIL, 82,1% contre 20,9% dans l'étude TERRAIN, 81,3% contre 31,3% dans l'étude STRIVE et 76,3% contre 2,4% dans l'étude PROSPER (voir «Efficacité clinique» pour des détails sur la conception de l'étude).

Efficacité clinique

Des patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatitque (ARCHES), d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (PROSPER) et résistant à la castration métastatique (AFFIRM, PREVAIL) dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM) ou des patients naïfs de chimiothérapie (ARCHES, PROSPER, PREVAIL) ont été inclus dans quatre études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (PROSPER, AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie. Au total, 5467 patients ont été randomisés dans ces quatre études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (PROSPER et AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL et ARCHES), pour recevoir soit Xtandi à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (N_ARCHES = 574, N_PROSPER = 933, N_AFFIRM = 800, N_PREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (N_ARCHES = 576, N_PROSPER = 468, N_AFFIRM = 399, N_PREVAIL = 845). La prise de prednisone était autorisée, sans être obligatoire.

Patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (mHSPC)

L'étude ARCHES a inclus 1150 patients atteints de mHSPC. Les données démographiques et les caractéristiques de référence étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian au moment de la randomisation était de 70 ans dans les deux groupes de traitement. La plupart des patients de la population totale étaient caucasiens (80,5%), 13,5% étaient asiatiques et 1,4% étaient noirs. Le score de statut performance (score SP) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 pour 78% des patients à l'entrée dans l'étude et de 1 pour 22% des patients.

Jusqu'à 3 mois de traitement de privation androgénique (ADT) avec des agonistes ou des antagonistes de la LHRH ou d'orchidectomie avec ou sans antiandrogènes concomitants ont été autorisés avant le premier jour sans preuve radiologique de progression de la maladie ou d'augmentation des niveaux de PSA avant le jour 1. Il était autorisé jusqu'à 6 mois de traitement si les patients étaient traités par docétaxel. Le traitement simultané par docétaxel n'était pas autorisé pendant l'étude. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, de métastases cérébrales connues ou suspectées, d'une maladie leptoméningée active, d'antécédents de convulsions ou d'une affection pouvant contribuer à des convulsions étaient exclus. La thérapie antirésorptive n'était autorisée que pour le traitement de l'ostéoporose.

La survie sans progression radiographique (radiographic progression-free survival, rPFS), déterminée par une évaluation centrale indépendante, était le principal critère d'évaluation. Il était défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première preuve objective de progression radiographique de la maladie ou le décès (quelle qu'en soit la cause, entre le moment de la randomisation et 24 semaines après l'arrêt du produit expérimental), selon la première éventualité. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étudiés dans l'étude étaient le temps nécessaire à la progression des niveaux d'antigène prostatique spécifique (PSA), le temps nécessaire à la mise en place d'un nouveau traitement antinéoplasique et la survie globale.

L'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 61% du risque d'événement de rPFS par comparaison avec le placebo, rapport de risque, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,30; - 0,50) et p < 0,0001. La réduction du risque d'événement de rPFS a également été démontrée pour des sous-groupes comme suit: patients de moins de 65 ans, HR = 0,30 (IC à 95%: 0,18 - 0,49); patients de plus de 65 ans, HR = 0,43 (IC à 95%: 0,32 - 0,58); patients avec un faible volume de maladie, HR = 0,24 (IC à 95%: 0,13 - 0,45); patients avec un volume de maladie élevé, HR = 0,44 (IC à 95%: 0,33 - 0,57); patients dont le taux de départ de PSA est égal ou inférieur à la médiane totale, HR = 0,37 (IC à 95%: 0,26 - 0,54); patients dont le taux de départ de PSA est supérieur à la médiane totale, HR = 0,41 (IC à 95%: 0,29 - 0,58); patients ayant déjà reçu un traitement par docétaxel, HR = 0,53 (IC à 95%: 0,31 - 0,92) ou patients sans traitement préalable par docétaxel, HR = 0,36 (IC à 95%: 0,27 - 0,48). Le délai médian avant un événement de rPFS n'a pas été atteint dans le bras enzalutamide et était de 19,4 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 16,6 - non atteint).

Par rapport au placebo, l'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression de PSA et une réduction statistiquement significative de 72% du risque d'initiation d'un nouveau traitement antinéoplasique.

Une analyse intermédiaire préplanifiée pour la survie globale a été effectuée au moment de l'évaluation de la rPFS. Au moment de la première analyse intermédiaire, les données sur la survie globale n'étaient pas matures et ne montraient aucune différence statistiquement significative entre les patients traités par enzalutamide et ceux du groupe placebo; HR = 0,81 (IC à 95%: 0,53 - 1,25) et p = 0,3361. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement de l'analyse principale avec un suivi médian de 14,4 mois. Dans le groupe Xtandi, 6,8% des patients (39/574) et dans le groupe placebo, 7,8% (45/576) sont décédés.

Patients atteints d'un CRPC non métastatique

L'étude PROSPER a inclus 1'401 patients atteints d'un CRPC asymptomatique et non métastatique à risque élevé ayant poursuivi leur traitement par suppression androgénique (agoniste de la GnRH ou orchidectomie bilatérale antérieure). Les patients ont dû présenter un temps de doublement de l'antigène prostastique spécifique (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) de ≤10 mois, un taux de PSA de ≥2 ng/ml et une maladie non métastatique confirmée à l'aide d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque légère à modérée et les patients ayant pris des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ont été admis.

Les patients suivants ont été exclus: patients ayant des antécédents de convulsions et atteints d'une maladie pouvant les prédisposer à des convulsions ou ayant subi certains traitements contre le cancer de la prostate (c.-à-d. chimiothérapie, kétoconazole, acétate d'abiratérone, aminogluthétimide et/ou enzalutamide). Les caractéristiques démographiques et initiales étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian à la randomisation était de 74 ans dans le bras enzalutamide et de 73 ans dans le bras placebo. La plupart des patients (environ 71%) dans l'étude étaient caucasiens, 16% étaient asiatiques et 2% noirs. Quatre-vingt-un pour cent (81%) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 19% des patients un indice de performance ECOG de 1.

La survie sans métastase (SSM), c.-à-d. le délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès dans les 112 jours après la fin du traitement sans preuve radiologique d'une progression, selon la première éventualité, a été définie en tant que critère d'évaluation primaire. Xtandi a montré une réduction du risque relatif de progression radiologique ou de décès de 71% par rapport au placebo, Hazard Ratio (HR) = 0,29 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,24; 0,35), p < 0,0001. La SSM médiane était de 36,6 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 14,7 mois (IC à 95%: 14,2; 15,0) pour le placebo. Le temps médian jusqu'à la progression des PSA était de 37,2 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour Xtandi par rapport à 3,9 mois (IC à 95%: 3,8; 4,0) pour le placebo.

Lors de l'analyse finale de la survie globale, avec un suivi médian d'environ 48 mois, une significative réduction du risque de décès de 26,6 % [(HR): 0,734 (95 % KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] a été démontrée chez les patients ayant reçu enzalutamide par rapport à ceux ayant reçu le placebo. La survie globale (OS) médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement. Dans le bras Xtandi, 30,9 % des patients étaient décédés (288/933) contre 38,0 % dans le bras placebo (178/468).

Données à l'appui:

MDV3100-09 (STRIVE): 396 patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique ou métastatique résistant à la castration (CRPC) ont été inclus dans cette étude et ont présenté une progression sérologique ou radiologique de la maladie malgré l'administration d'un traitement par suppression androgénique. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1-1 et ont reçu soit l'enzalutamide à une dose de 160 mg par jour (N = 198) ou du bicalutamide à une dose de 50 mg par jour (N = 198). Le critère d'évaluation primaire qu'est la survie sans progression (SSP) a été défini comme le délai entre la randomisation et le premier signe objectif d'une progression radiologique, progression des PSA ou le décès durant l'étude. La SSP médiane était de 19,4 mois pour l'enzalutamide par rapport à 5,7 mois pour le bicalutamide, HR = 0,24.

Patients atteints d'un CRPC métastatique

AFFIRM: s'agissant de la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, HR = 0,63 (IC à 95%: 0,53; 0,75) p<0,0001 a été démontré.

PREVAIL: a démontré un bénéfice cliniquement significatif pour la survie globale médiane de 35,3 vs. 31,3 mois, HR = 0,71 (IC à 95%: 0,67; 0,88), p = 0,0002, 52% des patients traités par enzalutamide contre 81% des patients traités par placebo ayant reçu en supplément un traitement ultérieur présentant un bénéfice prouvé pour la survie.

Une analyse finale des données à 5 ans de l'étude PREVAIL a montré qu'il existait une augmentation statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par enzalutamide par comparaison avec le placebo (HR = 0,835; IC à 95%: 0,75 - 0,93; p = 0,0008). Le taux de survie global à 5 ans était de 26% dans le groupe enzalutamide et de 21% dans le groupe placebo.

S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM:

La survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23) p <0,0001. Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p <0,0001) dans l'étude PREVAIL.

Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE, défini comme une radiothérapie ou une opération des os, une fracture pathologique, une compression de la moelle épinière ou le passage d'un traitement antinéoplasique au traitement de douleurs osseuses) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,57; 0,84) p <0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,61; 0,84) p <0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.

Le taux de réponse en termes de qualité de vie (évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux – prostate; Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate FACT-P) était de 43,2% vs 18,3% (p <0,0001) dans l'étude AFFIRM et une réduction de 37,5% par rapport au placebo du risque d'aggravation du score total FACT-P a été observée dans l'étude PREVAIL, HR = 0,625 (IC à 95%: 0,542; 0,720) p <0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian jusqu'à aggravation du score total FACT-P était de 11,3 mois dans le groupe sous enzalutamide contre 5,6 mois dans le groupe sous placebo.

Dans l'étude AFFIRM, le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par Xtandi. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur au-dessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.

Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,15; 0,20) p <0,0001.

Pharmacocinétique

La demi-vie terminale moyenne (t_½) de l'enzalutamide chez les patients après une dose unique par voie orale est de 5,8 jours (valeurs extrêmes: 2,8 à 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint au bout d'un mois environ. En prise orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule selon un facteur de 8,3 environ par rapport à une dose unique. Les fluctuations des concentrations plasmatiques au cours de la journée sont faibles (indice de fluctuation de 1,25).

Absorption

L'absorption de l'enzalutamide administré par voie orale est estimée à 84,2% au minimum.

La concentration plasmatique maximale (C_max) est observée 1 à 2 heures après l'administration.

La nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur le degré d'absorption.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (VAD) est de 110 l. L'enzalutamide est lié à hauteur de 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Son métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques. Aucune élimination d'autres principes actifs fortement liés aux protéines plasmatiques (Warfarine, Ibuprofène et acide salicylique) par l'enzalutamide n'a été observée in vitro.

Les études menées chez les rongeurs indiquent que l'enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

L'enzalutamide est fortement métabolisé. La clairance de l'enzalutamide se fait principalement par métabolisme hépatique. Il existe deux métabolites majeurs dans le plasma humain: le N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé de l'acide carboxylique (inactif). Le métabolite actif circule environ à la même concentration plasmatique que l'enzalutamide. L'enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4/5, lesquels sont tous deux impliqués dans la formation du métabolite actif. In vitro, le N-desméthyl enzalutamide est métabolisé en métabolites de l'acide carboxylique par la carboxylestérase-1, qui joue également un certain rôle lors de la métabolisation de l'enzalutamide en métabolites de l'acide carboxylique. Le N-desméthyl enzalutamide n'est pas métabolisé in vitro par les CYP.

Élimination

La clairance apparente moyenne (Cl/F) de l'enzalutamide chez les patients se situe entre 0,520 et 0,564 l/h.

Après administration orale d'enzalutamide marqué au ¹⁴C, 84,6% de la radioactivité est retrouvée dans les 77 jours suivant l'administration: à 71,0% dans les urines (principalement sous la forme du métabolite inactif, avec quelques traces d'enzalutamide et du métabolite actif) et à 13,6% dans les fèces (0,39% de la dose administrée sous forme inchangée).

Des données in vitro suggèrent que l'enzalutamide n'est pas un substrat pour l'OATP1B1, l'OATP1B3 ou l'OCT1 et le N-desméthyl enzalutamide n'est également pas un substrat pour le P-gp ni le BCRP.

Linéarité/non-linéarité

Aucune déviation majeure de la proportionnalité à la dose n'a été observée dans la plage de doses comprise entre 40 et 160 mg. A l'état d'équilibre, les valeurs de C_min de l'enzalutamide et de son métabolite actif chez chaque patient sont restées constantes pendant plus d'un an de traitement chronique, ce qui prouve la linéarité de la pharmacocinétique dans le temps, une fois l'état d'équilibre atteint.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les paramètres d'exposition à l'enzalutamide et à son métabolite actif n'étaient pas augmentés de manière cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée en comparaison avec les sujets sains du groupe témoin. La demi-vie du principe actif était, toutefois, deux fois plus longue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains (10,4 jours vs. 4,7 jours), due éventuellement à une répartition plus élevée dans les tissus.

La pharmacocinétique d'enzalutamide a été étudiée chez les patients présentant au début de l'étude une insuffisance hépatique légère (N = 6), modérée (N = 8) ou sévère (N = 8) (correspondant à la classe A, B ou C de Child-Pugh), ainsi que chez 22 sujets témoins avec une fonction hépatique normale. Après une seule administration d'une dose de 160 mg d'enzalutamide par voie orale, l'ASC et la C_max d'enzalutamide avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, d'environ 24%, chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté d'environ 29%, diminué d'environ 11% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée et avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, diminué d'environ 41% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains. Pour la somme d'enzalutamide non lié et de métabolites actifs, non liés, l'ASC et la C_max avaient, respectivement, augmenté d'environ 14%, d'environ 19% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté, d'environ 14%, diminué d'environ 17% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, avaient, respectivement, augmenté d'environ 34%, diminué d'environ 27% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets témoins sains.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). Xtandi n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.

Patients âgés

Aucune différence n'a été observée dans l'ensemble concernant l'efficacité et la sécurité entre les patients âgés et jeunes.

Enfants et adolescents

Les propriétés pharmacocinétiques n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques.

Origine ethnique

La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 77%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas sufissament de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.

Données précliniques

Mutagénicité

L'enzalutamide n'a pas induit de mutations lors de deux tests de génotoxicité (test d'Ames et test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris) et n'a pas montré d'activité clastogène lors du test de micronoyaux de souris in vivo.

Carcinogénicité

Dans une étude de 6 mois menée sur des souris rasH2 transgéniques, l'enzalutamide n'a pas montré de potentiel carcinogène à des posologies allant jusqu'à 20 mg/kg par jour; l'exposition plasmatique chez les animaux à cette dose était plus au moins similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). Dans une étude sur la carcinogénicité à 2 ans menée sur des rats, le traitement à raison de 10 à 100 mg/kg par jour chez des animaux mâles a entraîné une augmentation de l'incidence de tumeurs à cellules de Leydig et de thymomes bénins; une dose de 100 mg/kg par jour a également entraîné chez les animaux mâles une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (pars distalis) et des fibroadénomes de la glande mammaire ainsi que du papillome et cancer urothélial. Le traitement par enzalutamide chez les rattes a entraîné une augmentation des incidences d'adénomes de l'hypophyse (≥30 mg/kg par jour) et des tumeurs à cellulles granuleuses bénines des ovaires (100 mg/kg par jour). L'exposition plasmatique qui a été atteinte dans cette étude avec l'enzalutamide et ses métabolites actifs M2 était inférieure ou similaire à l'exposition clinique (sur la base de l'ASC). En raison de différences anatomiques et physiologiques, la signification clinique des tumeurs vésicales chez le rat est considérée comme faible. Pour les autres tumeurs (d'origine pharmacologique), une signification ne peut être exclue chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la fertilité et le développement précoce ou sur le développement pré- et postnatal (fonctions maternelles y comprises) n'a été réalisée avec l'enzalutamide. Lors d'une étude de développement fœto-embryonnaire menée chez la souris, l'enzalutamide s'est avéré embryo- et fœtotoxique et a entraîné des malformations fœtales externes et osseuses. Lors des études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines), des cas d'atrophie, d'aspermie/hypospermie et d'hypertrophie/hyperplasie du système reproducteur ont été observés lors d'expositions cliniquement significatives à la substance, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de Xtandi. Lors d'études réalisées sur des souris (4 semaines), des rats (4 et 26 semaines), ainsi que sur des chiens (4, 13 et 39 semaines), les modifications des organes reproducteurs associées à la prise d'enzalutamide ont été des diminutions de la masse des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes. On a observé une hypertrophie des cellules de Leydig et/ou hyperplasie chez des souris (4 semaines) et chez des chiens (39 semaines). D'autres modifications ont également été observées au niveau des tissus reproducteurs, notamment hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse, atrophie des testicules chez le rat et hypospermie testiculaire et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Des différences liées au sexe ont été observées au niveau des glandes mammaires chez le rat (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Pour chaque espèce, les modifications des organes reproducteurs concordaient avec l'activité pharmacologique de Xtandi et ont été réversibles ou partiellement résolues après une période de récupération de huit semaines.

L'expérimentation animale a montré que Xtandi influence le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles. Considérant l'activité pharmacologique qui consiste en l'inhibition des signaux transmis aux récepteurs aux androgènes, il n'est pas exclu qu'un effet sur la fertilité masculine se produise chez l'être humain.

Des études menées sur des rates gravides ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés au fœtus. Après administration d'enzalutamide radiomarqué au ¹⁴C chez des rates à 14 jours de gestation à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le fœtus était atteinte 4 heures et était inférieure à celle présente dans le plasma maternel avec un ratio tissu/plasma de 0,27. La radioactivité dans le fœtus diminuait à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l'administration d'enzalutamide.

Les études sur des rates allaitantes ont montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait. Après administration orale d'enzalutamide radiomarqué au ¹⁴C à des rates allaitantes à la dose de 30 mg/kg, la radioactivité maximale dans le lait était atteinte 4 heures après l'administration et était 3,54 fois supérieure à celle présente dans le plasma maternel. Les résultats de l'étude ont également montré que l'enzalutamide et/ou ses métabolites sont transférés dans les tissus du raton via le lait et sont ensuite éliminés.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Le système nerveux central est un autre organe cible possible de la toxicité. Chez la souris (et dans une moindre mesure chez le chien et le rat), une augmentation dose-dépendante des convulsions a été observée lors d'une exposition seulement légèrement supérieure (facteur 3) à celle appliquée chez l'être humain dans le contexte thérapeutique. Ce résultat n'est pas directement explicable par l'action pharmacologique. Tant l'enzalutamide que son métabolite principal actif M2 (N-desméthyl enzalutamide) peuvent être responsables des convulsions, puisqu'ils traversent tous deux la barrière hémato-encéphalique et se lient au canal chlore du récepteur GABA et peuvent en inhiber l'activité.

L'enzalutamide n'était pas phototoxique lors des études in vitro.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C (ou 30°C).

Conserver dans l'emballage d'origine.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Xtandi ne doit pas être manipulé par des personnes autres que les patients et les soignants. Selon le mécanisme d'action et la toxicité embryonnaire et fœtale observée chez la souris, Xtandi peut être nocif pour le fœtus en développement (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler des capsules de Xtandi brisées ou ouvertes sans protection, par ex. des gants.

Numéro d’autorisation

63040 (Swissmedic).

Présentation

Xtandi 40 mg capsules molles: emballages de 112 capsules. [B]

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2022